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间充质干细胞在类固醇耐药急性移植物抗宿主病治疗中的潜力
2024/05/24

使用iPS细胞衍生的间充质干细胞(CYP-001)治疗类固醇耐药急性移植物抗宿主病(GvHD)在2年随访中显示出安全性、耐受性和持续疗效。

 

背景

间充质干细胞(MSCs)在免疫调节方面具有重要潜力,对多种疾病治疗有显著价值。然而,MSCs在移植物抗宿主病(GvHD)治疗中的疗效存在显著不一致性。GvHD是一种异基因造血干细胞移植(HSCT)的潜在致命并发症,这种变异性主要归因于供体来源的MSCs在生产过程中的显著扩展性和制造差异,导致药物产品的不可预测性和临床效果的欠佳。

常规MSCs制造的基本挑战在于单个组织捐赠中分离出的MSCs数量较少,而治疗成年人所需的细胞数量却很大。例如,一次骨髓采集大约能获得10,00080,000MSCs,而典型的骨髓来源的MSCs剂量方案则要求至少1×10^8MSCs用于一个成年人。因此,必须进行广泛的体外培养扩展才能生成足够的细胞来治疗单个患者,生产批量的异基因MSCs则需要更高程度的扩展。这种体外传代可以每次捐赠生成大量的治疗剂量,但可能导致MSCs发生功能变化并最终进入复制衰老阶段。因此,供体来源的MSCs群体在不影响细胞功能的情况下扩展的程度是有限的。

iPS细胞的优势

使用诱导多能干细胞(iPS细胞)作为起始材料提供了一种替代方法,可以促进MSCs疗法的一致、大规模生产。iPS细胞可以无限复制而不失去多能性,并能够分化为任何成年细胞类型。Cymerus iPS细胞平台从单一细胞库(来源于一次血液捐赠)大规模生产一致的异基因MSCs,避免了供体之间的变异性和过度的MSCs培养扩展。符合良好生产规范的Cymerus工艺使用无异源、无血清和无饲养层的条件,减少了工艺中的变异性并降低了动物传染病的风险。工艺和质量控制测试确保了最终产品中无残留的未分化iPS细胞,避免形成畸胎瘤的风险。

临床试验

Cymerus MSCsCYP-001)的首个临床试验(NCT02923375)在英国和澳大利亚七个中心的类固醇耐药急性GvHDSR-aGvHD)患者中进行。患者在接受异基因HSCT后被诊断为II-IVaGvHD,并被认为对类固醇耐药。类固醇耐药定义为在接受标准类固醇方案后未能响应或病情恶化(至少3天,每天至少1毫克每公斤体重)。提供知情同意后,一名患者因心肌梗塞退出,未包括在分析中。参与者分为A组(n=8)和B组(n=7)。A组在第0天和第7天接受两次CYP-001静脉注射,每公斤体重1×10^6细胞,最大绝对剂量为1×10^8细胞。B组同样在第0天和第7天接受CYP-001注射,但剂量为每公斤体重2×10^6细胞,最大绝对剂量为2×10^8细胞。所有参与者继续接受标准aGvHD药物治疗,但在首次接受CYP-001后的至少28天内不得接受其他实验性药物。

试验结果

主要试验评估期在首次注射CYP-001后的100天结束,长达2年的扩展随访要求参与者每6个月进行一次临床评估,包括生存状态、GvHD等级评估、任何额外GvHD治疗的详细信息、恶性肿瘤状态和不良事件。CYP-001在主要评估期间显示安全且耐受良好,疗效结果令人鼓舞(完全和总体响应率分别为53%87%)。这是首次在人类临床试验中报告iPS细胞衍生细胞在任何疾病中的安全性和有效性。在随访期间,没有发现与CYP-001治疗相关的严重不良事件、肿瘤或其他安全问题。15名参与者中有9名(60%)在至少2年内存活。两例死亡发生在主要评估期间,四例死亡发生在扩展随访期间。研究者认为这些死亡均与CYP-001无关,死亡原因是HSCT受者中常见的并发症(先前存在的恶性肿瘤复发(n=2);肺炎(n=2);GvHDn=1);和败血症或多器官功能衰竭(n=1))。

 

结论

系统性输注iPS细胞衍生细胞在2年随访期内显示安全且耐受良好,并且在首次输注后效果持续至2年。这项研究代表了iPS细胞在类固醇耐药急性移植物抗宿主病治疗中的一个重要里程碑,为未来的细胞疗法研究提供了重要基础。


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