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中国CAR-T企业组团亮相国际:试水新技术,向一线治疗突破
2024/06/27


截至2024510日,全球首位被CAR-T细胞免疫疗法治愈的白血病患者艾米莉·怀特海德(Emily Whitehead)已生存12周年,她的故事被《纽约时报》等众多媒体报道,也让CAR-T这种新型疗法走入公众视野。

CAR-T细胞疗法即“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”,研究人员从患者身上提取发挥免疫功能的T细胞,在实验室进行编辑,使其产生称为嵌合抗原受体(CAR)的蛋白质,当CAR-T细胞被回输给患者时,它们会寻找并摧毁特定的目标。

2017年首款CAR-T产品上市以来,目前全球已有11CAR-T产品上市,其中有6款来源于中国企业,5款在中国上市。2024613-616日,欧洲血液学领域规模最大的国际会议——第29届欧洲血液学协会(EHA)年会在西班牙马德里举行,据EHA官网发布的摘要统计,今年共有24篇来自中国的研究入选口头报告,其中CAR-T研究超过1/3

观察在EHA上公布的口头报告可以发现,中国CAR-T疗法在巩固原有疗效和安全性的基础上,正在向一线治疗突破,一些企业还在尝试利用新技术修饰CAR-T,以减少毒副作用、提高有效性。

巩固后线治疗

从适应证来看,已上市的CAR-T产品都针对难治或复发性疾病,即使用传统疗法无法治疗的患者。对这些产品来说,巩固在后线治疗中的地位是一个重要目标。

2024617日,科济药业控股有限公司(科济药业,02171.HK)公布两款CAR-T产品的最新研究数据,这些数据也在2024EHA上以口头报告形式公布。

科济药业的泽沃基奥仑赛注射液(商品名:赛恺泽)是中国上市的第5CAR-T产品,它是一种靶向BCMA的全人源自体CAR-T细胞产品,于202431日获批用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者,首发价格为115万元/支。

此次EHA大会上,科济药业公布了泽沃基奥仑赛注射液正在进行的I/II期研究LUMMICAR-1II期队列初步结果。其显示,截至20231025日,既往经过至少3线治疗后进展的102例复发或难治性多发性骨髓瘤(relapse/refractory multiple myelomaR/R MM)患者中,接受泽沃基奥仑赛注射液的患者总体缓解率(ORR)为92.2%,其中73例(71.6%)患者达到严格意义的完全缓解(sCR)或完全缓解(CR),20例(19.6%)患者达到非常好的部分缓解(VGPR),1例(1.0%)患者达到部分缓解(PR)。科济药业称,与该队列的最初结果相比,观察到缓解有加深的趋势。

该试验的中位随访时间为20.3个月时,缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)尚未成熟。所有患者在12个月和18个月的PFS率分别为76.3%61.9%。所有患者在12个月和30个月的OS率分别为 90.2%79.4%。在达到CR/sCR的患者中,12个月和30个月的OS率分别为95.9%87.7%

安全性方面,7例患者出现3级及以上细胞因子释放综合征(CRS),无泽沃基奥仑赛注射液相关的≥3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)和其他神经毒性发生。有1例患者于输注后149天发生与泽沃基奥仑赛注射液相关的肺炎,导致死亡。

科济药业报告的另一项研究数据是CT071的首次人体研究结果(NCT05838131),该试验旨在评估CT071R/R MM患者中的安全性和有效性。CT071是科济药业的全人源第二代CAR-T产品,以GPRC5D为靶点,由于制备工艺创新,CT071从静脉到静脉的时间大大缩短,且T细胞更年轻。

数据显示,截至2024228日,共有10例患者接受CT071输注,总缓解率为90%,其中5例患者达到严格意义的完全缓解(sCR)、2例患者达到非常好的部分缓解(VGPR),2例患者达到部分缓解(PR)。1例患者在第8周时显示肿瘤持续缩小,血清M蛋白较基线降低84.1%,评估为疾病稳定(SD)。值得关注的是,该试验中纳入了2例曾接受过BCMA/CD19 CAR-T治疗的患者,结果显示均达到缓解,表明对CAR-T治疗后疾病仍进展的患者,该疗法可能仍具有效性。此外,9例可评估的MRD的患者在第4周均达到MRD阴性,其中包括达到sCR/CR5例患者。

安全性方面,4例患者出现1级细胞因子释放综合征(CRS),1例患者出现2CRS,无3级及以上CRS发生。无免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)发生。无特别关注的不良事件或剂量限制性毒性(DLT)发生。

迈向一线

CAR-T产品还有向一线治疗迈进的趋势。2022年,美国得克萨斯大学安德森癌症中心的科学家曾在《自然-医学》(Nature Medicine)发文表明,CAR-T疗法阿基仑赛注射液(国外商品名:Yescarta,中文商品名:奕凯达)作为一线疗法治疗大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者时,展现出极高的完全缓解率,预估治疗后1年总体生存率达到91%

阿基仑赛注射液是跨国药企吉利德科学(GILD.US)及旗下Kite Pharma开发的靶向CD19的自体CAR-T细胞治疗产品,复星凯特于2017年初从Kite Pharma引进Yescarta,获得全部技术授权,并拥有其在中国包括香港、澳门的商业化权利,并于中国境内进行本地化生产。2021622日,该药物正式获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,是国内首个获批上市的CAR-T疗法。

本次EHA大会上,英国伦敦大学学院(UCL)癌症研究所的Claire Roddie博士表示,在疾病更早期应用阿基仑赛注射液能够采集到更多幼稚T细胞、肿瘤负荷更低、肿瘤微环境更宽松、炎症水平信号更低,可增强CAR-T疗效。

因被跨国药企阿斯利康(AZN.US)完整收购而备受关注的亘喜生物(GRCL.US),也公布了其BCMACD19双靶点CAR-T疗法GC012F一线治疗适合移植的新诊断高危多发性骨髓瘤(multiple myelomaMM)患者的I期研究最新结果。

该研究共有22名患者入组,截至2024227日,使用GC012F治疗的患者总客观缓解率(ORR)为100%,严格意义上的完全缓解率(sCR)为95.5%。在所有剂量水平下,所有接受治疗的患者都达到最小残留疾病(MRD)阴性,所有可评估的患者在第1个月和第12个月均达到MRD阴性,19名患者在最后一次随访时保持MRD阴性。未达到中位缓解期(DOR)和无进展生存期(PFS),18个月时的PFS率为95.45%

安全性方面,只有6名患者出现低度细胞因子释放综合征(CRS)。未观察到等级≥3CRS和任何等级的ICANS。在所有患者中均观察到稳健的CAR-T细胞扩张。

驯鹿生物的伊基仑赛注射液此前已在复发/难治性MM患者中展示了良好的疗效和安全性,于2023630日在国内上市,商品名为福可苏。此次EHA大会上,驯鹿生物(官网有)口头报告了伊基仑赛注射液一线治疗高危新诊断多发性骨髓瘤患者(NDMM)的I期研究结果(FUMANBA-2),研究主要终点为微小残留病(MRD)阴性受试者比例和无进展生存期(PFS),次要终点包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)等。

截至2024125日,该研究共纳入16例具有高危特征的NDMM受试者,伊基奥仑赛注射液回输后中位随访时间7.46个月,中位PFS尚未达到,12个月PFS率为84.4%,所有试验参与者均达到MRD阴性,其中71.4%试验参与者维持MRD阴性超过12个月。客观缓解率(ORR)为100%,其中93.8%达到严格意义的完全缓解(sCR)。

安全性方面,伊基奥仑赛注射液输注后,1-2级的细胞因子释放综合征(CRS)发生率为68.8%,没有观察到3级及以上CRS,无免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)和其他神经毒性发生。CRS发生的中位时间为回输后第7天,CRS的中位持续时间为3天。最常见的3级及以上药物相关不良事件为血细胞计数减少,3级及以上感染性疾病不良事件发生率为25%

用新技术修饰CAR-T

另有一些企业在探索使用新技术修饰CAR-T,以增强其有效性或安全性。在国内率先探索通用型CAR-T的北恒生物在EHA大会上报告了RD13-02治疗复发/难治性T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(R/R T-ALL/LBL)患者的I期研究结果。RD13-02是靶向CD7的通用型CAR-T细胞疗法,通过基因修饰来避免自相残杀、移植物抗宿主病(GvHD)和宿主抗移植物排斥反应(HvG),从而增强抗肿瘤活性。其优势在于可以一次性制备、供多人使用。

数据显示,截至2024221日,12R/R T-ALL/LBL患者在RD13-02输注后第28天,有9例达到完全缓解(CR/完全缓解伴不完全血液缓解(Cri);在输注后的评估中,又有2例患者达到CR/CRi,整体CR/CRi率为92%。安全性方面,所有剂量水平均未观察到剂量限制性毒性(DLT)、神经毒性和GvHD。细胞因子释放综合征(CRS)可控,大多为轻度。

优卡迪生物尝试以基因修饰方法解决困扰CAR-T疗法的毒性问题。此次EHA大会上,该公司口头报告了ssCART-19治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的1/2期研究数据。ssCART-19是一种具有沉默白介素6表达功能的靶向CD19基因工程化自体T细胞注射液,可同时表达CAR结构和IL-6沉默元件,显著降低IL-6因子的释放水平,从而进一步降低单核细胞活化和促炎细胞因子的释放,减轻严重细胞因子释放综合征(CRS)和严重免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的发生率。

最新研究结果显示,ssCART-19ORR91.49%cCART-19ORR85%ssCART-19组中位OS、中位PFS6个月时PFS均显著高于cCART-19组。安全性方面,ssCART-19AE的严重性、3级及以上AE的发生率低于cCART-19组,主要表现在3-4级中性粒细胞减少症、3-4级血小板减少症、3-4CRS、任何级别ICANS较低。

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