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转录因子FOXO1可增强CAR-T细胞抗肿瘤活性,延长其寿命
2024/04/11


为了确定是什么帮助CAR-T细胞存活更长时间,研究人员希望了解记忆T细胞背后的生物学原理。10日,国际顶级学术期刊Nature背靠背发表了两篇论文,这两项研究殊途同归,都证实了转录因子FOXO1能够增强CAR-T细胞活力,防止其耗竭,从而增强其抗肿瘤活性。

第一篇论文来自宾夕法尼亚大学和斯坦福大学的研究团队,该研究证明,转录因子FOXO1负责促进人类CAR-T细胞的记忆,并抑制其耗竭,从而增强其抗肿瘤活性。该研究还发现,FOXO1活性与接受CAR-T细胞或肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗的患者的积极临床结果相关。

该研究证实了过表达FOXO1可以增加人类CAR-T细胞的抗肿瘤活性,并强调了记忆重编程作为一种广泛应用的方法来优化治疗性T细胞状态。这一发现有助于改进CAR-T细胞疗法的设计,从而惠及更多的癌症患者。

为了进一步了解FOXO1在人类CAR-T细胞中的作用,研究团队使用CRISPR基因编辑技术敲除了FOXO1基因。他们发现,在缺乏FOXO1的情况下,人类CAR-T细胞失去了形成健康记忆T细胞或小鼠模型中抵抗癌症的能力,这一发现支持了FOXO1调控T细胞记忆和抗肿瘤活性的观点。

接下来,研究团队在CAR-T细胞中过表达FOXO1,这激活了T细胞记忆相关基因,并增强了CAR-T细胞在动物模型中持久和抵抗癌症的能力。相比之下,当过表达了另一种不记忆促进因子TCF1(由TCF7基因编码)时,CAR-T细胞活性没有改善,这表明FOXO1在促进T细胞寿命方面发挥着更独特的作用。

重要的是,研究团队对接受CAR-T细胞疗法或肿瘤浸润淋巴细胞疗法(TIL)的患者进行分析,结果显示,FOXO1活性与患者的积极临床结果相关。这强调了FOXO1在癌症免疫治疗中的临床相关性。

总的来说,这项研究证明了过表达FOXO1可以增加人类CAR-T细胞疗法的抗肿瘤活性,并强调记忆重编程是优化治疗性T细胞状态的一种广泛适用的方法。

研究团队将CAR-T细胞比作灯泡,CAR-T细胞经常会因疲劳和持久性差而耗竭,就像灯泡没电了。而该研究表明,一种名为FOXO1的转录因子通过激活那些抵抗疲劳、促进持久性和增强CAR-T细胞抗肿瘤活性的基因,来保持CAR-T细胞活力,就像给灯泡重新通电。

第二篇论文来自墨尔本大学的研究团队,该研究通过不同的方法得出了相同的结论。该团队原本在研究IL-15CAR-T细胞治疗中的效果,IL-15已经在一些临床试验中与CAR-T细胞疗法共同使用。研究团队发现,IL-15有助于将T细胞转变为干细胞样状态,然而,这也可能导致CAR-T停在这一状态,而不是继续成熟以对抗癌症。

研究团队进一步分析了IL-15作用下的CAR-T细胞中的基因表达情况,结果发现,IL-15激活了FOXO1相关基因。基于这一发现,研究团队对CAR-T细胞进行了改造,使其高表达FOXO1,结果显示,这让CAR-T细胞变得更像干细胞,但能够成熟并对抗癌症,而且不易耗竭,能够在小鼠体内持续更长时间。

研究团队表示,在癌症患者中验证过表达FOXO1CAR-T细胞疗法可能相当简单。他们已经开始与临床研究人员讨论了可行性,该临床试验可能会在两年内开始。

值得一提的是,49日,华中科技大学同济医学院附属同济医院王世宣教授团队等在期刊Nature Aging发表的研究论文,该研究发现,FOXP1是卵巢衰老的核心保护因子,其会随着年龄的增长而衰退,这一发现为人类卵巢衰老的机制和潜在治疗靶点提供了宝贵的启发。


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