美国哥伦比亚大学欧文医学中心的研究人员近日在Nature Biotchnology 期刊发表了题为“Mapping variant effects on anti-tumor hallmarks of primary human T cells with base-editing screens” 的研究论文。该研究利用碱基编辑筛选绘制了影响人类原代T细胞抗肿瘤效果的突变谱，发现了对CAR-T细胞引入PIK3CD或PIK3R1的特定突变，能够创造具有更强抗癌能力的超级CAR-T细胞。
“引入特定变异体的方法可以用于现有的细胞疗法，利来国际最老品牌网可以对这些产品进行修改，使它们在患者体内更加有效并且失败的可能性更小，”研究人员伊扎尔说。“或者利来国际最老品牌网可以完全基于这些变异蛋白质构建新的产品。”
在这项研究中，研究团队对102个已知的对T细胞功能至关重要的基因进行了大规模并行的碱基编辑筛选，生成了超过10000种不同的单碱基突变。在对这些变异体的影响进行映射后，他们只选择了那些能够改善T细胞活性多个标志物的变异体，这些标志物被认为是T细胞清除癌细胞的关键。研究团队从中发现了一系列值得关注的功能增益（GOF）和功能缺失（LOF）突变，而这些突变都聚集在了同一个基因的几个区域内，包括PIK3CD及其调控亚基的编码基因PIK3R1、LCK、SOS1、AKT1和RHOA。
接下来，研究团队在含有靶向黑色素瘤表位的特异性T细胞受体（TCR）的T细胞或不同代的CAR-T细胞中对 PIK3CD 和 PIK3R1 进行的碱基编辑表明，GOF突变（而不是LOF突变或沉默突变对照）增强了T细胞的信号传递、细胞因子产生和与相应黑色素瘤和白血病细胞模型的裂解作用。
此外，该研究还证明，向CD19 CAR-T引入PIK3CD 功能增益（GOF）突变，显示出 增强的特异性信号传递、细胞因子产生和对白血病细胞杀伤作用，帮助CAR-T细胞称为“超级士兵”。
碱基编辑筛选中发现的PIK3CD或PIK3R1突变增强了CD19 CAR-T细胞的信号传导、细胞因子产生和对白血病细胞杀伤能力
研究团队表示， 要想让患者产生“超级士兵”CAR-T细胞，可能还需要在同一基因或不同基因中引入多个突变，因此还有更多的工作要做，团队现在正在探索是否需要组合突变才能实现更有效的细胞疗法。
