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耶鲁大学研究团队利用体内AAV-睡美人CRISPR筛选技术,发现NK细胞癌症免疫治疗新靶点
2024/07/01


耶鲁大学陈斯迪、南京大学叶露鹏等在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为:In vivo AAVSB-CRISPR screens of tumor-infiltrating primary NK cells identify genetic checkpoints of CAR-NK therapy 的研究论文。

研究团队历经多年的技术攻关,利用AAV-转座子系统将CRISPR文库整合到基因组中,克服了原代NK细胞转导和基因编辑效率低的障碍。研究通过四个平行的CRISPR筛选实验以及单细胞测序数据,发现了一个全新靶点——CALHM2,为NK细胞肿瘤提供了新的治疗靶点。

在这项研究中,研究团队利用AAV-转座子技术高效整合CRISPR文库到原代NK细胞基因组中,并在四种不同的肿瘤模型中进行体内高通量基因筛选。同时,团队利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)描绘肿瘤浸润NK细胞亚群和转录组图谱。

值得注意的是,两组实验发现了一个唯一共同的NK新靶点——CALHM2,敲除CALHM2NK细胞具有更强的杀伤性和肿瘤浸润能力,CALHM2mRNA能够逆转CALHM2敲除的NK细胞的表型。在人原代NK细胞中,CALHM2敲除增强了它们的细胞毒性、脱颗粒和细胞因子的产生。在对CAR-NK细胞具有抵抗力的实体瘤模型中,CALHM2敲除的CAR-NK细胞在体内显示出强大的抗肿瘤效果。

总的来说,该研究发现了一个NK细胞的全新检查点——CALHM2,并展示了通过敲除CALHM2来构建增强型NK细胞疗法的潜力。

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