在近期的全球顶级医学期刊《柳叶刀》上，封面评论指向了医学界在治疗遗传性耳聋方面的突破性进展。这一评论写道，“Lv及其同事的突破性研究为治疗儿童听力障碍提供了范式变革，并为治疗其他遗传性听力损失带来了希望。”
前述突破性研究即是全球首个遗传性耳聋基因治疗临床试验研究。今年1月，该研究结果在《柳叶刀》上发表。论文题为“AAV1-hOTOF Gene Therapy for Autosomal Recessive Deafness 9: a single-arm trial”（AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋9：一项单臂研究）。
主导该研究的是复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李华伟/舒易来教授团队。封面评论中的“Lv”则是复旦眼耳鼻喉科医院的吕俊博士生，其与王会博士、程晓婷主治医师、陈玉鑫助理研究员、王大奇助理研究员为该论文的共一作者。
该研究采用基因疗法，使OTOF基因突变引发的先天性耳聋患者恢复听力，是全球首个获得疗效的耳聋基因治疗临床试验，也是该领域目前成系统的、病例数最多的临床试验。
近期，在2024全球罕见病科研论坛暨第二届中国罕见病科研及转化医学大会期间，舒易来教授介绍了该疗法的研究进展，并向界面新闻表示，目前已有12例儿童接受了前述基因治疗。当下，他希望能进一步开发这一疗法，使其成为获监管批准的药物并推广，另外也在积极寻找对该项目感兴趣的资方洽谈合作。
将推进开发成为正式药物
据前述发表在《柳叶刀》的论文，2022年10月到2023年6月，团队共招募了6名儿童进行单侧耳基因治疗。结果显示，其中5名儿童恢复了听力，听力阈值平均降低到45分贝，这是普通人在办公室讲话交谈的音量，即恢复到正常人六七成的听力水平。
不过，另有一位患者的听力在治疗后没有改善。团队推测可能与其基线AAV中和抗体水平较高有关，这些抗体可能中和了AAV1-hOTOF药物。此外，整个试验安全可靠。
恢复听力后，孩子最显而易见的变化是能对声音做出反应，语前聋的患者也就可以慢慢学会说话。舒易来提到，其中一个孩子接受治疗4周后，会回头看在身后叫他的人，8个月后可以讲句子。现在，距这名小患者接受治疗已过去一年多时间，很完整的句子他也能讲得很好。
此后，团队还将AAV1-hOTOF基因治疗扩展到双耳也就是，试图还原人自然聆听三维立体声的状态。舒易来告诉界面新闻，相比单耳，双耳的好处是有定位能力，能判断出声音从哪里来。此外，在嘈杂环境中对声音有更好的分辨力。
截至目前，接受AAV1-hOTOF基因治疗的患者参与的都是IIT研究（研究者发起的临床研究）。这实际上也是一种新药研发的惯例。对于创新性强、失败风险高、投入大的新疗法，研究者往往会先进行小规模的IIT研究，获得确切临床证据后，再开展相对更大规模的注册临床。
这期间，舒易来团队和上海鼎新基因达成合作。后者是一家聚焦眼科和耳科基因疗法的biotech（生物科技公司）。舒易来向界面新闻表示，作为研究型医生，他们清晰地了解临床患者的需求，也在前端研发上有很丰富的经验。而中间这段从试验室到病人的过程则是产业界和公司擅长的地方。双方合作则打通了基因治疗药物研发、产业化设计、工艺生产、安全评估等通路的全过程。
2022年6月，AAV1-hOTOF基因疗法临床试验获得伦理委员会批准，10月正式发起临床试验招募。
按照伦理和对安全性风险的考量，该研究首批试验选择了3-10岁的全聋患者。舒易来解释，医学上听力阈值大于95分贝即为全聋，也就是摩托车或飞机发动时的声音都听不到。
2022年12月，首例患者接受治疗，成为全球首例先天性耳聋基因治疗。此后，在人体上确认安全性和有效性后，招募年龄放宽到1-3岁患者及成年人的治疗。
基因替代疗法如何治疗先天性耳聋
据统计，全球约有2600万先天性耳聋患者，其中60%由遗传因素，也就是基因缺陷引起，但尚无药可治。
舒易来向界面新闻介绍，遗传性耳聋的程度通常比较重，未学会说话前就耳聋的小患者还将不具有讲话能力。目前，医学界已明确发现了150多个耳聋基因，OTOF基因就是其中之一，80%以上的OTOF患者都是重度、极重度或者完全聋。
而OTOF基因有两点特别之处。一是其治病机理已经很明确，二是该基因突变的患者群体不小，在遗传性耳聋中约占2-8%。在国内的婴幼儿听神经病患者中，其突变致聋的发病率为41%。
由此，OTOF基因也被这一领域的研究者看作是“离转化最近的基因”，也是舒易来团队研发基因疗法的首选。
从原理上说，OTOF基因编码一种耳畸蛋白，后者参与声音刺激信号向听觉神经通路的传递过程。该基因突变后，耳畸蛋白缺失，信号传递过程中断，人无法感受到声音，也就是耳聋了。
因此，一种针对OTOF基因的治疗策略便是“缺啥补啥”，将正常的OTOF基因治疗体系注射进患者内耳中，替代突变的基因正常工作。
不过，这一思路实现起来也绝非易事。运送OTOF基因进入体内需要基因递送载体。如果将基因载体看作是小船，要考虑的问题至少包括：要选用什么样的船，怎么将小船带到治疗区域，怎么保证小船运载的正确基因准确“漂流”到预期位置，而不影响到其他基因等。
舒易来告诉界面新闻，在耳朵上做基因治疗的优势在于，这一器官的靶细胞比较少，理论上给一部分细胞补充正确基因，就可以达到治疗效果。而且耳蜗中有液态的淋巴液，药物注射进来后可以随之流动到靶向细胞，相比于全身给药、需要将大量药物注射到血液中，耳朵注射的药物剂量很少，如水滴大小的药物。
但难点也在于，耳朵结构精细，耳蜗所在的位置很深。为此，团队还专门研发了一套结合内窥镜的装备，用于微创精准递送药物。
而进入临床前，基因药物本身也要经过成分设计、AAV（腺相关病毒）载体生产、在小鼠模型和非人类灵长类模型上验证安全性和有效性等过程。
其中一大问题在于，OTOF基因超出单个AAV载体的“容量”。舒易来介绍，为此，团队采用了双载体的方式，将OTOF基因一拆为二，放置在“两条船”上。这类船的一个特点是，当两条船都进入同一个细胞后，船上的两段基因重组在一起，变成为完整的OTOF基因。
不过，另一个不可回避的问题是，高难度、高风险、高投入的基因疗法，针对的是疑难、又对人类产生重大致死、致残的疾病，都意味着更大的开发挑战。舒易来提到，开发至IIT阶段，各方投入的资金已有三四千万元。
此外，针对OTOF基因的基因治疗领域也已不是“旷野”。当下，除了舒易来团队，针对OTOF突变相关的听觉障碍，全球开发基因疗法的至少还有4个团队，且随后均已进入临床试验阶段。
丁香园insight数据库显示，其中，Decibel Therapeutics、Sensorion、礼来的产品已进入I/II期，前者还将管线授权给了再生元。
对此，舒易来告诉界面新闻，竞争确实激烈，但他认为，越多人做、越有竞争越好，也更有利于整个领域的发展。“如果全世界只有一家做，那转化肯定更难。”
