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首个遗传性耳聋基因疗法最新进展:12名入组患儿中1人能讲完整句子
2024/06/05


在近期的全球顶级医学期刊《柳叶刀》上,封面评论指向了医学界在治疗遗传性耳聋方面的突破性进展。这一评论写道,Lv及其同事的突破性研究为治疗儿童听力障碍提供了范式变革,并为治疗其他遗传性听力损失带来了希望。”

前述突破性研究即是全球首个遗传性耳聋基因治疗临床试验研究。今年1月,该研究结果在《柳叶刀》上发表。论文题为“AAV1-hOTOF Gene Therapy for Autosomal Recessive Deafness 9: a single-arm trial”(AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋9:一项单臂研究)。

主导该研究的是复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李华伟/舒易来教授团队。封面评论中的“Lv”则是复旦眼耳鼻喉科医院的吕俊博士生,其与王会博士、程晓婷主治医师、陈玉鑫助理研究员、王大奇助理研究员为该论文的共一作者。

该研究采用基因疗法,使OTOF基因突变引发的先天性耳聋患者恢复听力,是全球首个获得疗效的耳聋基因治疗临床试验,也是该领域目前成系统的、病例数最多的临床试验。

近期,在2024全球罕见病科研论坛暨第二届中国罕见病科研及转化医学大会期间,舒易来教授介绍了该疗法的研究进展,并向界面新闻表示,目前已有12例儿童接受了前述基因治疗。当下,他希望能进一步开发这一疗法,使其成为获监管批准的药物并推广,另外也在积极寻找对该项目感兴趣的资方洽谈合作。

将推进开发成为正式药物

据前述发表在《柳叶刀》的论文,202210月到20236月,团队共招募了6名儿童进行单侧耳基因治疗。结果显示,其中5名儿童恢复了听力,听力阈值平均降低到45分贝,这是普通人在办公室讲话交谈的音量,即恢复到正常人六七成的听力水平。

不过,另有一位患者的听力在治疗后没有改善。团队推测可能与其基线AAV中和抗体水平较高有关,这些抗体可能中和了AAV1-hOTOF药物。此外,整个试验安全可靠。

恢复听力后,孩子最显而易见的变化是能对声音做出反应,语前聋的患者也就可以慢慢学会说话。舒易来提到,其中一个孩子接受治疗4周后,会回头看在身后叫他的人,8个月后可以讲句子。现在,距这名小患者接受治疗已过去一年多时间,很完整的句子他也能讲得很好。

此后,团队还将AAV1-hOTOF基因治疗扩展到双耳也就是,试图还原人自然聆听三维立体声的状态。舒易来告诉界面新闻,相比单耳,双耳的好处是有定位能力,能判断出声音从哪里来。此外,在嘈杂环境中对声音有更好的分辨力。

截至目前,接受AAV1-hOTOF基因治疗的患者参与的都是IIT研究(研究者发起的临床研究)。这实际上也是一种新药研发的惯例。对于创新性强、失败风险高、投入大的新疗法,研究者往往会先进行小规模的IIT研究,获得确切临床证据后,再开展相对更大规模的注册临床。

这期间,舒易来团队和上海鼎新基因达成合作。后者是一家聚焦眼科和耳科基因疗法的biotech(生物科技公司)。舒易来向界面新闻表示,作为研究型医生,他们清晰地了解临床患者的需求,也在前端研发上有很丰富的经验。而中间这段从试验室到病人的过程则是产业界和公司擅长的地方。双方合作则打通了基因治疗药物研发、产业化设计、工艺生产、安全评估等通路的全过程。

20226月,AAV1-hOTOF基因疗法临床试验获得伦理委员会批准,10月正式发起临床试验招募。

按照伦理和对安全性风险的考量,该研究首批试验选择了3-10岁的全聋患者。舒易来解释,医学上听力阈值大于95分贝即为全聋,也就是摩托车或飞机发动时的声音都听不到。

202212月,首例患者接受治疗,成为全球首例先天性耳聋基因治疗。此后,在人体上确认安全性和有效性后,招募年龄放宽到1-3岁患者及成年人的治疗。

基因替代疗法如何治疗先天性耳聋

据统计,全球约有2600万先天性耳聋患者,其中60%由遗传因素,也就是基因缺陷引起,但尚无药可治。

舒易来向界面新闻介绍,遗传性耳聋的程度通常比较重,未学会说话前就耳聋的小患者还将不具有讲话能力。目前,医学界已明确发现了150多个耳聋基因,OTOF基因就是其中之一,80%以上的OTOF患者都是重度、极重度或者完全聋。

OTOF基因有两点特别之处。一是其治病机理已经很明确,二是该基因突变的患者群体不小,在遗传性耳聋中约占2-8%。在国内的婴幼儿听神经病患者中,其突变致聋的发病率为41%

由此,OTOF基因也被这一领域的研究者看作是“离转化最近的基因”,也是舒易来团队研发基因疗法的首选。

从原理上说,OTOF基因编码一种耳畸蛋白,后者参与声音刺激信号向听觉神经通路的传递过程。该基因突变后,耳畸蛋白缺失,信号传递过程中断,人无法感受到声音,也就是耳聋了。

因此,一种针对OTOF基因的治疗策略便是“缺啥补啥”,将正常的OTOF基因治疗体系注射进患者内耳中,替代突变的基因正常工作。

不过,这一思路实现起来也绝非易事。运送OTOF基因进入体内需要基因递送载体。如果将基因载体看作是小船,要考虑的问题至少包括:要选用什么样的船,怎么将小船带到治疗区域,怎么保证小船运载的正确基因准确“漂流”到预期位置,而不影响到其他基因等。

舒易来告诉界面新闻,在耳朵上做基因治疗的优势在于,这一器官的靶细胞比较少,理论上给一部分细胞补充正确基因,就可以达到治疗效果。而且耳蜗中有液态的淋巴液,药物注射进来后可以随之流动到靶向细胞,相比于全身给药、需要将大量药物注射到血液中,耳朵注射的药物剂量很少,如水滴大小的药物。

但难点也在于,耳朵结构精细,耳蜗所在的位置很深。为此,团队还专门研发了一套结合内窥镜的装备,用于微创精准递送药物。

而进入临床前,基因药物本身也要经过成分设计、AAV(腺相关病毒)载体生产、在小鼠模型和非人类灵长类模型上验证安全性和有效性等过程。

其中一大问题在于,OTOF基因超出单个AAV载体的“容量”。舒易来介绍,为此,团队采用了双载体的方式,将OTOF基因一拆为二,放置在“两条船”上。这类船的一个特点是,当两条船都进入同一个细胞后,船上的两段基因重组在一起,变成为完整的OTOF基因。

不过,另一个不可回避的问题是,高难度、高风险、高投入的基因疗法,针对的是疑难、又对人类产生重大致死、致残的疾病,都意味着更大的开发挑战。舒易来提到,开发至IIT阶段,各方投入的资金已有三四千万元。

此外,针对OTOF基因的基因治疗领域也已不是“旷野”。当下,除了舒易来团队,针对OTOF突变相关的听觉障碍,全球开发基因疗法的至少还有4个团队,且随后均已进入临床试验阶段。

丁香园insight数据库显示,其中,Decibel TherapeuticsSensorion、礼来的产品已进入I/II期,前者还将管线授权给了再生元。

对此,舒易来告诉界面新闻,竞争确实激烈,但他认为,越多人做、越有竞争越好,也更有利于整个领域的发展。“如果全世界只有一家做,那转化肯定更难。”


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