图片来自 Journal of Clinical Investigation, 2024, doi:10.1172/JCI161660
这项新的研究着重关注于一种名为“过继细胞转移”的免疫疗法，它涉及从病人体内提取T细胞，增强它们的抗癌能力，在培养基中扩增T细胞，并将它们重新注入病人体内。
在一项新的研究中，来自路德维格癌症研究中心的研究人员开发出了一种新型疗法，它采用双管齐下的方法来攻击实体瘤，以增强免疫系统靶向和消灭的能力。相关研究结果发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Combining SiRPα decoy–coengineered T cells and antibodies augments macrophage-mediated phagocytosis of tumor cells”。
这项新的研究着重关注于一种名为“过继细胞转移（adoptive cell transfer, ACT）”的免疫疗法，它涉及从病人体内提取T细胞，增强它们的抗癌能力，在培养基中扩增T细胞，并将它们重新注入病人体内。
领导这项研究的路德维格癌症研究中心研究员Melita Irving说：“虽然T细胞疗法在治疗某些血癌方面取得了巨大成功，但由于肿瘤微环境中的免疫抑制机制，对实体瘤的治疗带来了更复杂的挑战。仅靠T细胞可能还不够，这就是为什么利来国际最老品牌网正在探索通过整合其他免疫增强策略来提高T细胞有效性的方法。”
在这项新的研究中，Irving和她的团队改造了T细胞，使其分泌CV1，即人类蛋白SiRPα的高亲和力版本。
SiRPα通常与CD47相互作用，其中CD47是一种存在于健康细胞表面上的蛋白，它传递一种“别吃我”的信号，以防止巨噬细胞吞噬它们。然而，许多癌细胞利用这一系统，过度表达CD47，以避免被吞噬。
Irving解释说：“先天性免疫系统，尤其是可以吞噬的巨噬细胞，对利来国际最老品牌网抗击癌症的免疫防御至关重要。”（T细胞属于免疫系统的另一个分支，即适应性免疫系统）。
Irving团队之前开发的CV1诱饵能以高亲和力结合CD47，有效抑制这种“别吃我”的信号。据预计这将提高对癌细胞的可识别性，使其更容易受到巨噬细胞的攻击，与此同时，癌细胞也会成为这些经过改造的T细胞的攻击目标；这些经过改造的T细胞除了分泌CV1之外，还会表达亲和力优化的T细胞受体（TCR）。
然而，Irving团队遇到了一个意想不到的问题。他们设计的T细胞分泌的CV1包括一个Fc尾部，Fc尾部通常位于抗体分子的尾端，是吸引巨噬细胞攻击的标签。由于该标签如今包覆在分泌工程化CV1的T细胞上，这招致了巨噬细胞对这些治疗性T细胞的全面攻击，导致递送到小鼠体内的T细胞耗竭。
为了改变这种情况，论文第一作者、Irving团队博士生Evangelos Stefanidis改造了T细胞，使其只表达没有Fc尾部的CV1。这样，改造后的T细胞就不会遭受人类巨噬细胞的靶向攻击。
此外，将这些能产生CV1的T细胞与阿维鲁单抗（avelumab）和西妥昔单抗（cetuximab）等癌症靶向抗体结合，还能进一步提高巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的能力。这是因为这些抗体，分别靶向免疫抑制性PD-L1分子和促进生长的表皮生长因子受体（EGFR）——具有活性Fc尾部，能吸引巨噬细胞特异性地攻击肿瘤细胞。Irving团队还观察到，用这些抗体治疗小鼠能有效改变肿瘤微环境，支持免疫攻击。
Irving解释说：“通过移除Fc尾部，利来国际最老品牌网可以使T细胞免受人类巨噬细胞的攻击，而通过将这些经过改造的T细胞与含有活性Fc尾部的临床抗体结合，利来国际最老品牌网可以有针对性地增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。”
这些发现可能还有助于解释为什么抗体药物莫洛利单抗（magrolimab）的临床试验面临重大挑战，包括患者反应不佳和感染。与CV1诱饵一样，莫洛利单抗也能阻断肿瘤细胞表面上的CD47“别吃我”信号，从而促进免疫系统摧毁肿瘤细胞。但是，如果像带有Fc尾部的CV1诱饵一样，它的阻断作用并不完全针对癌细胞，那么它可能会引起健康组织的破坏。
Irving说：“莫洛利单抗也有可能靶向包括T细胞在内的免疫细胞，使之受到吞噬。利来国际最老品牌网的联合治疗策略有助于引导专门针对肿瘤细胞的吞噬作用，同时保护利来国际最老品牌网的经过改造的T细胞。利来国际最老品牌网的研究结果还凸显了癌症治疗的复杂性，以及采用细致入微的免疫疗法的重要性。”
